özet geç piç özledim panpa

Doxorubicin (INN; ticarî adıyla Adriamycin; hydroxydaunorubicin olarak da bilinir) kanser kemoterapisinde kullanılan bir ilaçtır. Bir antragiblin türevi antibiyotiktir, doğal bir ürün olan daunomycin ile yakından ilişkilidir, ve diğer tüm antragiblinler gibi DNA içine enterkalasyon yapar. Çeşitli kanserlerin tedavisinde kullanılır, bunların arasında hematolojik kanserler, çeşitli karsinoma tipleri ve yumuşak doku sarkomaları sayılabilir.

ilaç hidroklorür tuzu şeklinde damardan verilir. Marka ismi olarak Adriamycin PFS, Adriamycin RDF, veya Rubex olarak satılabilir.[2] Işığa duyarlıdır ve ışık tarafından etkilenmemek için genelde alüminyum torba içinde saklanır.

Doxorubicin'in tarihi 1950'lerde, Farmitalia adlı bir italyan araştırma şirketinin toprak mikroplarından üretilen antikanser bileşikleri bulma girişimine dayanır. 13. yüzyıldan kalma bir kale olan Castel del Monte civarından elde edilen bir toprak numunesinde yeni bir Streptomyces peucetius suşu izole edilmiş ve bu bakterinin ürettiği bir kırmızı renkli bir antibiyotiğin fare tümörleri üzerinde iyi bir etkinliğe sahip olduğu bulunmuştur. Yaklaşık aynı zamanda bir grup Fransız araştırmacı da aynı bileşiği keşfettiği için bu iki araştırma ekibi ona daunorubicin adını verdiler. Bu ad, italya'da bu maddenin keşfedildiği bölgede yaşamış olan Roma-öncesi bir kabile olan Dauni ile, bu kimyasalın yakut renginin Fransızca kaşılığı olan rubis sözcüğünün birleştirilmesi ile türetilmiştir.[3] 1960'larda klinik deneylere başlnamış ve ilacın akut lösemi ve lenfoma tedavisinde başarılı olmuştur. Ancak 1967'de daunorubicin'in olümcül kardiyak toksisisteye neden olduğu bulunuştur.[4]

Framitalia'daki araştırmacılar bu bileşiğin kimyasal yapısında modifikasyonlar yaparak biyolojik etkinlikte değişiklikler elde edilebildiğini keşfettiler. Başka bir Streptomyces suşu mutasyona uğratılmış ve bu yeni suş farklı bir kırmızı renkli antibiyotik üretmiştir. Bu yeni bileşik (Adriyatik denizine atfen) Adriamycin olarak adlandırılmış, daha sonra adlandırma konvasiyonlarına uyumlu olmak için bu ad doxorubicin olarak değiştirilmiştirtir.[5] Doxorubicin fare tümörlerinde, özellikle katı tümörlerde, daunorubicin'den daha iyi etki göstermiştir. Ayrıca daha yüksek bir terapötik indeks göstermiş ama kardiyotoksisitesi kalmıştır.[6]

Doxorubicin ve daunorubicin birlikte antragiblinler için prototip bileşikler olarak düşünülebilir. izleyen araştırmalar ile pek çok başka antragiblin antibiyotikleri keşfedilmiştir, günümüzde doxorubicin'in 2000'den çok analogu olduğu kestirilmektedir. 1991'de bunlardan 553'ü ABD Milli Kanser Ensititüsünün (National Cancer Institute) bir tarama programında değerlendirilmiştir. [3]

Doxorubicin (DXR)'in biyosentetik yolağının son adımında onun öncülü (prekürsörü) olan daunorubicin'in 14 numaralı karbonu hidroksile edilir. Daunorubicin bir doğal ürün olarak daha bol miktarda bulunur çünkü streptomyces cinsinin çeşitli yaban tipi (wildi type) suşları tarafından üretilir. Buna karşın tek bir yaban tipi olmayan tür, streptomyces peucetius alt türü olan cesius ATCC 27952'nin, tıpta daha yaygın kullanılan doxorubicin'i ürettiği bulunmuştur.[7] Bu suş, daunorubicin üreten ama DXR üretmeyen bir suşun mutasyonu ile elde edilmiştir.[8] Bunun ardından özel şartlarda, veya mutasyon yoluyla, diğer streptomyces suşlarının da doxorubicin ürettiği gösterilmiştir.[9] DXR üretimi için gerekli olan çoğu gen klonlanmıştır. 1996'da daunorubicin'i DXR'ye dönüştüren dox A geni keşfedilmiş ve karakterize edilmişir.[10] Bir sitokrom P450 oksidaz olan Dox A'nın 1999'da rekombinant biçimi üretilmiş ve DXR biyosentezinin birden çok adımını (daunorubicin'i oluşturan son adım da dahil olmak üzere) katalizlediği bulunmuştur.[11] Bu önemli bir keşifti çünkü daunorbicin üreten suşların hepsinde DXR üretmek için gerekli olan genlere sahip olduğu bulunmuştur. Tıbben daha önemli olan DXR'nin eldesini iyileştirmek için çeşitli çalışmalar yapılmış, bakterinin içine DoxA kodlayan plazmitler sokulmuş, ayrıca DXR prekürsörlerini faydasız bileşiklere (örneğin baumycin-benzeri glikositlere) dönüştüren enzimler mutasyon yoluyla inaktive edilmiştir.[7] Dox A'yı aşırı derecede ifade eden bazı üçlü mutantlar DXR eldesini iki katına çıkarabilmiştir. O tarihlerde DXR'nin fiyatı $1.37 million/kg'di ve 1999'da yıllık üretim 225 kg idi.[12] Daha verimli üretim teknikleri sayesinde lipozomal olmayan formülasyon için fiyatı $1.1 milyon/kg'a düşürmüştür. DXR yarı sentetik olarak daunorubisinden de üretilebilir ama bu süreç elektrofilik brominasyon ve çok sayıda reaksiyon içerir, bu yüzden reaksiyon eldesi düşüktür.[13] Daunorubisin fermantasyon ile üretildiği için bakterilerin DXR'yi daha etkili şekilde sentezleyebilmesi ideal olacaktır.

Doxorubisin'in tam etki mekanizması karmaşık ve hâlâ tamamen anlaşılmamış olmakla beraber enterkalasyon yoluyla DNA ile etkileştiği düşünülmektedir.[14] Doxorubicin enterkalasyon yoluyla ekileşip onun biyosentezini engellediği bilinmektedir.[15] transkripsiyon sırasında DNA'nın açılmasını sağlayan Topoizomeraz II enziminin ilerlemesi engellenir. Doxorubicin DNA ikileşmesi sırasında topoizomerazın DNA'yı kesmesinin ardından meydana gelen topoizomeraz-DNA kompleksini stabilize ederek DNA ikili sarmalının tekrar birleşmesini engeller ve böylece DNA ikileşmesini durdurur.

Kristal yapılarının analizinde görüldüğü üzere, molekülün düzlemsel kromofor kısmı DNA'daki iki baz çifti arasına enterkale olur, onun altı-üyeli daunosamin şekeri DNA'nın küçük oyuğuna yerleşir ve enterkalasyon yerinin iki tarafındaki baz çiftleri ile etkileşir.[16][17]

Doxorubisin bazı lösemileri, Hodgin lenfoması, yumuşak doku sarkoması, mültipl miyelom ayrıca mesane, göğüs, mide, akciğer, over, tiroit ve diğer kanseleri tedavi etmek için kullanılır.[2] Yaygın kullanılan doxorubicin içeren rejimler arasında AC (Adriamycin, cyclophosphamide), TAC (Taxotere, CA), ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine), BEACOPP, CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycin, Vincristine, Prednisone) and FAC (5-Fluorouracil, Adriamycin, Cyclophosphamide) sayılabilir. Doxil, AIDS-ilişkili Kaposi sarkom tedavisinde, ayrıca over kanseri tedavisinde kullanılır, hastalık platin-tabanlı kemoterapiden sonra ilerler veya nüksederse.[18]

Sirolimus (rapamycin) ve doxorubicin ile yapılan kombine tedavi deneyleri farelerde Akt-pozitif lenfomaların iyileştirilmesinde ümit verici olmuştur.[19]

Doxorubicin'in bir fare monoklonal antikora bağlanmasıyla elde edilen immünobileşik farelerde HIV-1 enfeksiyonunu yok edebilmiştir. antiretroviral tedavi (ART) hâlâ konak canlıda bir miktar HIV bırakmaktadır. Antijen ifade etmeye devam eden T hücrelerini yok etmek için doxorubicinli immünobileşiğin, ART'yi tamamlayıcı bir tedavi olma potansiyeli vardır.[20]
Liposomal formülasyonlar

Doxil peglenmiş (polietilen glikol kaplı) lipozom içine kapsüllenmiş bir doxorubicin biçimidir, ABD'de Johnson & Johnson için Ben Venue Laboratories tarafından imal edilir. Bu ilaç Kaposi sarkomunu tedavi etmek için geliştirilmiştir (AIDS'le ilişkili olan bu hastalıkta oluşan lezyonlar deri, ağızın içi, burun, boğaz ve diğer organlarda büyür). Polietilen glikol kaplama Doxil'in deride konsantre olmasını sağlar. Ancak, bunun bir yan etkisi, el-ayak sendromu olarak da bilinen palmar plantar erythrodysesthesia (PPE)'dir. Doxil verilmesinin ardından bu ilacın ufak bir bölümü el ayası ve ayak tabanındaki kapiler damarlardan sızabilir. Bu sızmanın sonucu deride rahatsız edici hatta acı verici derecede bir kızarıklık, hassasiyet ve soyulmadır. Klinik denemelerde hastalara 4 hafta boyunca 50mg/m2 dozajda Doxil verilince hastaların yaklaşık yarısında el-ayak sendromu oluşmuştur. Bu yan etkinin sıklığı, aynı tedavi rejiminde Doxorubicin yerine Doxil verilmesine kısıtlama getirir. Bu yan etki olmasa Doxil substitusyonu tercihlidir, çünkü lipozom enkapsüle doxorubicin, enkapsüle edilmemiş doxorubicinden daha az kardiotokgibtir. Doxil ayrıca over kanseri ve mültipl miyelom tedavisi için ABD'de FDA tarafından onaylıdır. ABD dışında Doxil, Caelyx olarak bilinir ve Schering-Plough tarafından pazarlanır.

Myocet, peglenmemiş bir lipozomal doxorubicin formülasyonudur, Enzon Pharmaceuticals tarafından Avrupa'da Cephalon için, ABD ve Kanada'da Sopherion Therapeutics için imal edilir. Myocet, cyclophosphamide ile birlikte, Avrupa ve Kanada'da metastatik göğüs kanseri tedavisinde kullanılır, ama ABD'de bu tedavi hâlâ FDA onayı beklemektedir. Doxil'den farklı olarak Myocet lipozomunda polietilen glikol olmadığı için el-ayak sendromuna neden olmaz. Bu yan etkinin bertaraf edilmesi bu ilacın doxorubicin ile birebir değiştirilmesine olanak verir. Doxil gibi Myocet'de de kardiotoksisite olmadığı için diğer kardiotokgib kemoterapi ilaçları (Herceptin gibi) ile birlikte kombine tedaviler için kullanılabilir.[21][22]
Yan etkiler [değiştir]