0
erişkin beynindeki sinir hücrelerin (nöronlar) kendini yenileme yeteneğinin ortaya konulması yozlaştırıcı hastalıklardan olan amyotrofik lateral sklerozun (ünlü astrofizikçi stephen hawking’in hastalığı), parkinson hastalığı, omurilik zedelenmeleri, multipl skleroz, inmeler, travma tedavisinde yeni umutlar ve atılımlara neden olmuştur. yapılan istatistiklere göre; parkinson hastalığı ve alzheimer hastalığı gibi yozlaştırıcı hastalıklar, 2040 yılında gelişmiş ülkelerde kanserin önüne geçerek yaşlılar arasında en önemli ölüm nedeni olacaktır. dolayısıyla bu hastalıklara karşı tedavi başarısı elde etmek, insanın yaşam süresini uzatma açısından büyük bir adım olarak görülmektedir.
parkinson hastalığında hücre nakli
kök hücre araştırmalarının parkinson hastalığında tedavi edici olarak kullanılması, merkezi sinir sistemini yeniden inşa etmek için en iyi ve en çok çalışılan örnektir. hem hücre aktarımı hem de büyütücü faktörlerin kullanımı yaygın araştırma altındadır. her iki yaklaşım da umut vericidir. bu özellikle cenin beyin dokusunun nakli konusunda söylenebilir. parkinson hastalığı, genellikle 50 yaşından sonra ortaya çıkan hareket bozukluğudur. ellerde kontrol edilemeyen titreme, hareketlerde yavaşlama, zorlu ve küçük adımlarla yürüme, istemli hareketleri zorlu başlatma ile karakterizedir. bu sorunlar beynin derinliğindeki özel bir grup hücrenin ölmesi nedeniyle ortaya çıkar. bu yapı substansia nigra (sn) olarak adlandırılır. sn’da bulunan bu nöronların uzantıları striatum olarak adlandırılan kaudat ve putamen çekirdeklerine (nöron gruplarından oluşan yerel alanlar alan) ulaşır. bu hücreler kimyasal bir sinir ileticisi olan ve sinir hücreleri arasında uyarıların birinden diğerine geçmesini sağlayan dopamin üretirler. dopaminin temel işlevi bu bölgede, sinirler aracılığıyla vücut hareketlerini kontrol etmektir. bu hücreler öldüklerinden (ya da belli sayının altında azaldıklarında) daha az dopamin üretirler, bunun sonucunda da yukarıda bahsedilen hareket zorlukları ortaya çıkar. bugün için bu hücrelerin neden öldükleri kesin olarak bilinmemektedir. parkinson hastalığının tedavisinde, ekgib olan dopaminin dışarıdan ilaç olarak doğrudan kullanılmaz. çünkü, farmakolojik özellikleri nedeniyle kan-beyin engelini geçerek ilgili alanlara ulaşamaz. bu nedenle öncülü olan l-dopa kullanılır. l-dopa beyine geçerek bir enzimle dopamine dönüşür. hemen hemen tüm hastalarda, özellikle hastalığın erken dönemlerinde l-dopa şikayetleri düzeltir. ancak, hastalığın süresinin uzaması ve bu süreçte nöronların kaybının devam etmesiyle etkisi azalmaya başlar ve sonra kaybolur.
parkinson hastalığında hücre naklinden amaç laboratuar ortamındaki dopamin salgılayan hücrelerin beyinde ekgib olan yerine yerleştirilmesidir. tam olarak olgunlaşmış ve gelişmiş dopamin salgılayan nöronlar, kadavralardan alındıktan sonra nakil yapıldığında yaşamazlar. yine, tam işlevsel bir düzelme yaşayan ve dopamin salgılayan nöronlardan ziyade, aktarılan nöral dokunun hedef nöronlara (striatum) ve hücre çevreleri ile uygun bağlantıları sağlamasına bağlıdır.
parkinson hastalığında doku aktarımı konusunda ilk girişim 1979’da başlamıştır. 1979’da iki grup araştırmacı, sıçanlarda oluşturdukları parkinson hastalığı tedavi etmek için ceninden aldıkları dopamin salgılayan nöronların aktarımıyla düzelme olduğunu gösterdiler. 1980’lerde anders bjorklund ve ekibi bu çalışmayı maymun modellerinde denedi. bu çalışmada önemli bir sonuç olarak, işlevsel düzelmenin esasen konakçıya nakledilen sinir hücrelerinin diğer bölgelerle bağlantı kurmasına bağlı olduğu ortaya konuldu (nigro-striatal bağlantılar).
bu dönemde önce hastaların kendisinde bulunan (otolog nakil) ve dopamin salgılayan böbrek üstü bezi merkezinden (adrenal medulla) yararlanıldı. alınan böbrek üstü bezi kromaffin hücreleri özel bir ameliyat tekniği ile parkinson hastalarının ilgili beyin kısmına yerleştirildi. başlangıçta, çalışmayı ilk yapanlarca hastalarda çok belirgin bir düzelme olduğu ileri sürülürken daha sonra yapılan aynı çalışmalarla iyi düzelme sonuçlarına ulaşılamadı. bir yıl sonra yararlı etkisinin kaybolduğu gözlendi. bunun yanında cerrahi girişim olarak da zordur. aynı anda iki cerrahi ekip tarafından yapılması gerekiyordu. bir ekip batını açıp böbrek üstü bezini çıkarıyor (adrenalektomi), bezden merkezi kısmın ayrılması sağlıyordu. diğer ekip ise kafaya yapılan bir cerrahi girişimle (kraniotomi) genellikle beyinde, sağ yandaki kaudat çekirdeğe bu dokuyu yerleştiriyordu. bu iki ameliyat nedeniyle, ameliyat uzun sürüyordu ve düzelme de çok uzun zaman gerektiriyordu. hastalarda, ölüm oranları bu zorluklardan dolayı yüksekti. zaman içerisinde yeni yöntemler geliştirildi. stereotakgib (kafatasını tam açmadan, nakledilecek bölgenin üç boyutlu koordinatlarını tespit edip, küçük deliklerden görüntülü bilgisayar yöntemi ile girişim yapma) cerrahi girişimler uygulanmaya başlandı. aktarılan dokuyla beraber periferik (çevresel) sinir dokularının aktarımı, büyütücü faktörlerin kullanımı, cenin böbrek üstü bezi merkezinin kullanımıyla nakledilen hücrelerin yaşam süresi kısmen uzatıldı. ancak, yinede bu girişimin ölüm oranının yüksek olmasından dolayı uygulanması önerilmemektedir.
buna alternatif bir diğer hücre nakli yöntemi ise, ceninin beyin dokusunda gelişen dopamin salgılayan nöronları alıp hastaya (konakçıya) nakil etmektir. ceninin üst beyin sapı (mezensefalon) ön kısmı dokusunun parkinson hastalarına nakledilmesi bir çok nedene dayanılarak düşünülmüş ve daha sonra hastalara uygulanmıştır. bunlardan ilki, parkinson hastalığında nispeten seçici ve yerel olarak üst beyin sapının bir parçası olan sn’da dopamin salgılayan sinir hücrelerinde kayıplar olur. i̇kincisi, öncül veya nöroileticilerin hedeflerini uyaran (agonist) ilaçların kullanımıyla hastalarda düzelme ortaya çıkar. üçüncüsü, deneysel olarak parkinson hastalığı modeli oluşturulan hayvanlara dopamin içeren nöronların nakledilmesi hastalık belirtilerini ortadan kaldırır ya da azaltır. dördüncüsü, hayvan modellerinde nakledilen hücreler konakçının striatumundaki hücrelerle bağlantı kurarlar. bütün bu verilerin sonucunda, araştırmacılar parkinson hastalarına insan cenini üst beyin sapı hücrelerini aktarmak için yöntemler geliştirdiler. bir çok çalışma yapılmış olmasına rağmen, hemen hepsinde az sayıda hasta gruplarıyla çalışılmıştır. bu çalışmalarla birlikte, böbrek üstü bezi merkezi nakillerinde rastlanmayan ama daha çok tartışma ve araştırma gerektiren sorunlar ortaya çıktı. dokuların nasıl elde edileceği, nasıl saklanacağı, hangi teknikle nakledileceği, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaç kullanılıp kullanılmayacağı ve belki de en önemlisi etik-ahlaki sorunlar. etik sorunlar klinik insan çalışmaları sınırlayan en önemli tartışma alanıdır.
hücre aktarımlarında, çeşitli tıbbı nedenlerle düşük yaptırılmış ceninlerden elde edilen beyin dokuları kullanılmıştır. vericilerin yaşı genellikle döllenme sonrası 5-17 haftalıktır. 10 haftadan daha yaşlı dokular daha çok farklılaşırlar ve sinir uzantılarını diğer hücrelere daha belirgin gönderirler. tüm hastalardan iyi sonuçlar alınmamakla birlikte gelecek için umut verici sonuçlar elde edilmiştir. pozitron emisyon tomografisi (pet) kullanılarak, aktarılan cenin sinir hücrelerinin işlevini yapıp yapmadığı anlaşılmaya çalışıldı. bunun için hücre aktarımı öncesi ve sonrası görüntüler elde edilerek karşılaştırıldı. radyoaktif madde ile işaretlenmiş 18f-fluorodopa tutulumunun, parkinson hastalarında ceninden alınan kök hücre nakledildikten sonra neredeyse normale yaklaştığı görüldü. yalnız başına cerrahi uygulanan hastada ise cerrahi sonrasında 18f-fluorodopa tutulumunda belirgin azalma olduğu tespit edildi.
i̇laç tedavisi alan gruplarla, hücre aktarımı yapılmadan uygulanan cerrahi girişim arasında hastaların iyileşmeleri belirgin farklılık göstermezken, hücre nakli yapılan hastalarda klinik olarak daha belirgin düzelme tespit edilmiştir. parkinsonizm olarak adlandırılan ancak parkinson hastalığına göre farklı nedenlerle ortaya çıkan hastalıkta ise nakil sonrası ilk yılda dopamin üreten nöronların belirgin büyümesi ve gelişmesine rağmen klinik düzelme tespit edilememiştir. düzelmenin ortaya çıkmaması genellikle hastaların daha yaşlı olmasıyla ilişkilendirilmiştir. embriyonal hücre aktarımı bu nedenle 60 yaş ve altındaki parkinson hastalarında önerilmektedir.
