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Erste Überlieferungen, in denen Perlen erwähnt werden, stammen aus dem chinesischen Geschichtsbuch von Shu King aus dem Jahr 2206 v. Chr. („... erhielt König Yu Perlen als Tribut vom Fluss Hwai ... “).

Im gesamten Altertum, ob in der arabischen Welt, Persien oder Indien, waren Perlen hoch geschätzt. In der islamischen Perlensymbolik wird die Perle in der Regel mit Jungfräulichkeit verbunden. Für die kurdischen Mystiker ist die Perle wie „ein Embryo, das am Grund seines Muscheluterus schlummert“.

Auch bei Griechen und Römern waren Perlen sehr begehrt. Die Römer übernahmen den griechischen Namen „margarita“ für Perlen auch als Bezeichnung für die Geliebte. Eine ganze Reihe von Muscheln erhielt später den Namenszusatz „margaritifera“, ein Begriff, der sich bis heute im Namen Margarete erhalten hat.

In vielen Kulturen hatte und hat die Perle einen tiefen Symbolcharakter. So sind Perlen in China z. B. das Symbol für Reichtum, Weisheit und Würde; in Japan bedeuten sie Glück, in Indien Kinderreichtum. In den arabischen Kulturen werden Frauen oder bestimmte Körperpartien wie z. B. Zähne oft mit Perlen verglichen. Die Perle galt darüber hinaus sowohl als Aphrodisiakum wie auch als Heilmittel für Melancholie und Wahnsinn. Sie ist auch Symbol für Tränen.

Im Mittelalter erhält sie zudem einen sakralen Charakter. Perlen galten als Zeichen der Liebe zu Gott. So finden sie auch im Neuen Testament der Bibel Erwähnung: Und die zwölf Tore waren zwölf Perlen, je eines der Tore war aus einer Perle, und die Straße der Stadt reines Gold, wie durchsichtiges Glas (Offenbarung des Johannes). Sie waren nicht zuletzt durch die Erwähnung in der heiligen Schrift unverzichtbarer Teil der Machtdemonstration christlicher Herrscher, die sie vorwiegend im Sinne der Zahlensymbolik einsetzten.

Die Margaritomantik befasst sich mit der Weissagung mit Hilfe von Perlen. Unter arabischem Einfluss beginnt ab dem 8. Jahrhundert die Verwendung als Heilmittel. In Europa wurden Flussperlen zur Herstellung von Perlmilch verarbeitet und das „aqua perlata“ des Mittelalters verwendete Perlenpulver, Essig oder Zitronensaft, Zucker und Kräuter. Bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts nehmen Perlen einen festen Platz in den Lehrbüchern der Pharmazie ein.